4月21日，北京大學博士后韓益明、北京農學院副教授劉曉曄、安徽農業大學教授曲少奇作為共同第一作者在Cell雜志在線發表題為“Tissue geometry spatiotemporally drives bacterial infections”的論文，研究團隊基于多學科交叉的創新設計揭示了宿主組織幾何特性影響細菌感染的新模式。該研究發現細菌在上皮組織中的分布并非傳統認為的隨機模式，而是呈現出明顯的“邊際效應”，即細菌傾向于感染組織細胞單層邊緣牽引力大的區域。在此過程中，力敏感的離子通道蛋白Piezo1在介導細菌感染模式形成的過程中發揮了重要調控作用。該研究揭示了“組織細胞單層幾何結構特性-力信號轉導-感染識別”主導的病原菌-宿主互作新模式，為開發針對多重耐藥菌的宿主導向抗菌療法提供了新的思路和策略。中國科學院深圳先進技術研究院研究員黃術強研究員，北京大學黃建永研究員，中國農業大學朱奎教授為論文的共同通訊作者。

我校青年教師劉曉曄從2018年9月起參與到該項研究中，其中揭示細胞外基質剛度調控細菌感染的一部分成果已于2021年在Biomaterials發表文章。在此項研究中，劉曉曄與合作者從生物學-力學融合的角度揭示了組織細胞幾何特性如何調控細菌時空感染的分子機制，劉曉曄主要承擔了Piezo1介導的力學生物學信號轉導的分子機制探索相關實驗，全程跟進并主要參與文章的撰寫與修訂。

打破傳統認知：宿主組織幾何特性驅動細菌感染“邊際效應”的形成

關于細菌和宿主細胞相互作用的研究通常在非限制的上皮單層內進行，且細菌在上皮單層上的分布模式默認為是隨機的。該研究打破了傳統認為細菌感染是隨機分布的觀點，表明宿主細胞單層的結構特性對細菌感染的空間分布具有重要調控作用。研究者們基于微納加工技術構建了具有不同幾何結構的上皮單層模型，觀察到多種病原菌均在感染初期呈現出邊緣分布模式，即呈現出細菌感染的“邊際效應”（圖1）。該感染模式不受細胞類型、細胞單層尺寸和基底修飾方法等因素的調控，而是與組織細胞單層的致密度相關，即細菌感染主要發生在致密細胞單層的邊緣。

圖1：細菌感染多細胞單層呈現的“邊際效應”

生物學-力學融合：宿主組織細胞幾何結構邊際的“生物力-感染”效應

為了解析細菌與宿主細胞單層互作及感染的時空分布規律，研究團隊構建了上皮細胞單層與細胞外基質微環境相互作用的生物力學模型，揭示了具有幾何約束的上皮單層內細胞牽引力與細菌感染具有高度協同性，即細菌更傾向于感染具有高牽引力區域的細胞，這一發現為理解細菌感染的空間選擇性提供了新的視角。在此基礎上，研究團隊揭示了力敏感的離子通道蛋白Piezo1在細菌與上皮細胞單層互作過程中的關鍵調控作用。具體而言，在細菌入侵宿主細胞的過程中，Piezo1組裝成囊泡狀結構，并在細菌入侵部位聚集，進而促進細菌感染“邊際效應”的形成。上述工作不僅揭示了力學生物學因素在細菌感染過程中的關鍵調控作用，也為從生物物理力學視角開發宿主導向型抗感染療法提供了全新的思路和策略。

力學生物學轉導機制：Piezo1蛋白介導細菌感染模式的形成

Piezo1作為經典的力敏感離子通道蛋白，可通過感知和響應細胞外的力學刺激，激發細胞內的力信號轉導通路，從而調控細胞的生理功能和行為。研究團隊發現，在非感染和感染的幾何限制細胞單層中，Piezo1的空間異質性分布均受到細胞牽引力的調控作用。在細菌感染宿主組織細胞過程中，研究團隊進一步揭示了Piezo1在高牽引力區域被有效富集和激活，并與入侵細菌發生明顯的共定位，隨后，通過Ca2+ 內流信號促進細菌入侵部位p-MLC的組裝，從而加速細菌在該區域的感染，形成具有邊際效應的感染模式（圖2）。

圖2：宿主細胞單層結構調控細菌感染示意圖

器官特性指導精準給藥：基于宿主導向的新型抗菌策略研究

基于力敏感離子通道蛋白Piezo1在介導多細胞上皮單層內產生的細胞牽引力調控細菌感染過程中的關鍵作用，研究團隊嘗試將Piezo1作為抗菌靶點，并發現抑制Piezo1的表達和激活均能明顯降低感染組織中的細菌載量。進一步，研究團隊通過建立仿生3D腸道芯片，成功模擬了具有隱窩等關鍵形態特征的宿主腸道細胞結構，觀察到消化道細菌傾向于在隱窩結構中富集，并發現這一分布模式與Piezo1的激活密切相關。基于這一發現，團隊開發了靶向隱窩結構的“核-殼”藥物遞送系統。通過模擬細菌的分布規律，該藥物遞送系統不僅能夠在物理空間上精準靶向感染位點，還能提升抗菌藥物在隱窩結構的局部濃度，提高對MRSA和VRE感染的療效，為抗菌藥物提質增效、降低毒副作用和指導合理用藥提供了潛在方案。

“感謝博士階段的合作導師朱奎教授、博士后導師黃建永教授以及深圳先進研究院的黃術強研究員對論文的大力指導。”劉曉曄說，“此次合作讓我深刻感受到跨學科交叉融合的魅力，讓我明白在科研的迷宮中，跨學科合作就像擁有了一盞明燈，它雖然不能直接給出答案，但總能照亮意想不到的路徑。”

“作為青年教師，我切實感受到近年來學校黨委對青年教師成長發展的高度重視和全方位支持。”劉曉曄表示，將緊密圍繞“落實教育強國建設綱要，推動學校事業高質量發展”主題主線，以“實干創先年”為抓手，繼續與中國農業大學、北京大學等高校科研工作者開展跨校、跨方向、跨專業合作，持續開展宿主導向的抗菌策略研究，不斷產出高水平科研成果，為耐藥菌防控、人類和動物健康保駕護航。大力弘揚教育家精神，著力培養社會責任感強、專業知識扎實、富有創新創業精神和實踐能力的知農愛農新型人才，為學校事業高質量發展作出積極貢獻。